随着生活质量的提高，代谢性疾病的患病率逐渐上升。根据国际糖尿病联合会（IDF）糖尿病地图集，估计到2021年，5.37亿人患有糖尿病，5.41亿人患有糖耐量受损。葡萄糖代谢障碍已成为威胁人类生命、制约社会经济发展的不可忽视的风险之一。因此，迫切需要寻找有效的分子靶点来重新平衡糖代谢功能障碍。

2023年5月23日，西安交通大学基础医学院与华银康集团高通量测序技术平台科研团队联合在Frontiers in Cell and Developmental Biology期刊发表题目为“Epigenetic and transcriptomic alterations in the ClC-3-deficient mice consuming a normal diet”的研究论文，采用转录组+简甲基化测序（RRBS）联合分析探究正常饮食下ClC-3缺陷鼠表观遗传学和转录组学的改变。

 

 

研究背景

代谢紊乱是一个严重威胁生命健康和社会负担的重要问题。ClC-3作为电压依赖性氯离子通道家族中的重要成员之一，其缺失可改善血糖代谢的异常表型和胰岛素敏感性的损害，并可改善高脂肪饮食引起的肥胖和糖脂代谢紊乱的发展。因此，ClC-3可能是改善糖脂代谢功能障碍的潜在靶点。然而，健康饮食对ClC-3^-/-小鼠转录组和表观遗传学的影响尚未有详细的研究。

 

 

研究分组

野生型（ClC-3^+/+）小鼠 VS 纯合型（ClC-3^-/-）小鼠

 

 

技术路线

 

 

研究结果和结论

1. 敲除ClC-3不影响ClC-3^-/-小鼠的体重增加

从4-12周正常饲养ClC-3^+/+小鼠 和ClC-3^-/-小鼠，发现与4周龄的ClC-3^+/+小鼠相比，ClC-3^-/-小鼠明显变小，而12周时两组小鼠体重无差异，这表明正常饮食下敲除ClC-3基因小鼠的生长并未明显减慢（图1C-D）。与ClC-3^+/+小鼠主要实质器官重量相比，ClC-3^-/-小鼠内脏重量较轻，说明ClC-3^-/-小鼠体重增加更多，这表明ClC-3^-/-小鼠也可有效地转化食物，进一步得到生长和发育（图1E-F）。

图 1

2. 敲除ClC-3会损害ClC-3^-/-小鼠的葡萄糖耐量

正常饮食的小鼠在12周龄进行血脂分析，组间没有显著差异；而腹腔内糖耐量试验表明，ClC-3缺失延迟了小鼠对血糖升高的反应，并增强了对血糖升高后降低血糖的效率（图2）。

图 2

3. ClC-3的缺失显著影响糖脂代谢相关通路基因的转录表达

为研究ClC-3在正常饮食小鼠葡萄糖代谢中的作用，对3周龄的ClC-3^+/+和ClC-3^-/-小鼠的肝脏进行转录组测序。共鉴定出874个显著差异的基因DEGs（图3A）。通过富集KEGG通路分析所有的DEGs，发现糖脂代谢相关通路显著聚集。因此，ClC-3缺失引起的糖耐量损害可能与糖代谢相关基因的转录改变有关。

图 3

4. ClC-3的缺失改变了ClC-3 ^{- / -}小鼠的DNA甲基化水平

由于DNA甲基化是基因表达的调控者，通过RRBS分析DNA甲基化对ClC-3^-/-小鼠肝脏中葡萄糖代谢相关基因的影响。统计组间甲基化胞嘧啶发生环境（图4A）和发生位点（图4B），并发现2540个差异甲基化区域DMRs（图4C），通过进行KEGG通路的分析丰富了DMRs在CG背景下靶向的基因，其中葡萄糖代谢相关通路显著丰富（图4E），这意味着控制甲基化的ClC-3缺失相关基因是调节葡萄糖代谢的重要因素。

图 4

5. ClC-3通过DNA甲基化参与糖代谢相关基因的表达

进一步探讨DMR-锚定基因与DEGs之间的关系。DMR-锚定基因与DRGs之间有92个重叠基因（图5A）。对KEGG富集分析发现，这些重叠基因与糖代谢相关的通路排在前20位（图5B），Nos3、Pik3r1、Socs1和Acly聚集在II型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢途径中（图5D）。此外，Pik3r1和Acly的表达与DNA甲基化水平显著相关，而Nos3和Socs1的表达与DNA甲基化水平不相关（图5E）。这表明DNA甲基化是ClC-3调控糖代谢相关基因表达的途径之一。

图 5

 

 

总结

在本文中，研究人员发现ClC-3参与调节葡萄糖代谢，并与DNA甲基化修饰密切相关，影响葡萄糖代谢相关基因的表达，这些基因的表达水平可以通过个性化饮食干预进行改变。因此，通过分析差异表达基因和差异甲基化位点的重叠，确定了与II型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢途径相关的基因，研究者指出，ClC-3可能是一个潜在的靶点，可以重新平衡不健康饮食引起的葡萄糖或脂质代谢功能障碍。

综合来看，该篇研究不仅通过转录组测序揭示了ClC-3基因缺失对代谢的影响，还通过结合表观组学的分析提供了对DNA甲基化和转录调控在这一过程中的作用更为深入的理解。表观组学是研究生物体在基因组、转录组等水平上的表观修饰的领域科学，这些修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。在表观组学研究中，测序技术扮演着至关重要的角色，通过测序分析可以揭示基因组和转录组的表观修饰状态及其在基因调控中的功能。华银康目前推出了多款表观组学产品促销活动，为科研人员提供了高质量的测序解决方案。这些产品包括单细胞转录组测序、RNA 甲基化测序等，能够帮助科研人员深入探索生物体的表观遗传学特征和调控机制。

 

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参考文献

Jing Z, Zhang H, Wen Y, Cui S, Ren Y, Liu R, Duan S, Zhao W, Fan L. Epigenetic and transcriptomic alterations in the ClC-3-deficient mice consuming a normal diet. Front Cell Dev Biol. 2023 May 23;11:1196684. doi: 10.3389/fcell.2023.1196684. PMID: 37287451; PMCID: PMC10242048.


 

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